El Southampton FC fue fundado el 21 de noviembre de 1885 por una asociación de jóvenes vinculada a la iglesia de St Mary's, de donde procede tanto el apodo del club, The Saints (los Santos), como el nombre de su actual estadio. Conocido como St Mary's hasta 1897, el equipo viste de rojo y blanco prácticamente desde sus orígenes.
El momento más importante de la historia del club sigue siendo la final de la FA Cup de 1976. Entonces en Segunda División y dirigido por Lawrie McMenemy, el Southampton derrotó 1-0 en Wembley al gran favorito, el Manchester United, gracias a un gol de Bobby Stokes en el minuto 83. Fue una de las mayores sorpresas en la historia del torneo y sigue siendo el único gran título del club, que también perdió las finales de la FA Cup de 1900, 1902 y 2003, así como las de la League Cup de 1979 y 2017.
Desde 2001, los Saints juegan en el St Mary's Stadium, construido cerca de la iglesia que dio nombre al club. Antes, durante más de un siglo (1898-2001), su estadio fue The Dell.
El Southampton también se ha forjado una identidad propia como formador de jóvenes futbolistas. De su cantera han salido nombres como Alan Shearer, Gareth Bale, Theo Walcott, Luke Shaw, Adam Lallana o James Ward-Prowse, varios de los cuales llegaron a la selección inglesa y ganaron títulos importantes, incluidos trofeos europeos, con clubes más grandes. Ese vivero de talento, y los ingresos por traspasos que genera, se ha convertido en un pilar del funcionamiento del club.
La historia del Southampton también ha tenido momentos difíciles. Tras 27 temporadas consecutivas en la máxima categoría, el club descendió de la Premier League en 2005 y, cuatro años después, sumido en graves problemas financieros, cayó hasta la League One, la tercera división inglesa. El equipo se recuperó logrando dos ascensos consecutivos en 2010-11 y 2011-12, que lo devolvieron a la Premier League. Esa capacidad de reponerse tras las dificultades ha marcado repetidamente la historia reciente del club.