Southampton FC powstał 21 listopada 1885 roku z inicjatywy młodzieżowego stowarzyszenia działającego przy kościele St Mary's – stąd wywodzi się zarówno przydomek klubu, The Saints, jak i nazwa dzisiejszego stadionu. Do 1897 roku zespół nosił nazwę St Mary's, a barwy czerwono-białe, w których gra do dziś, towarzyszą klubowi niemal od początku jego istnienia.
Największym momentem w historii Southampton pozostaje finał Pucharu Anglii z 1976 roku. Grający wówczas w drugiej lidze zespół, prowadzony przez Lawrie'ego McMenemy'ego, pokonał na Wembley faworyzowany Manchester United 1:0, a zwycięskiego gola w 83. minucie strzelił Bobby Stokes. Był to jeden z największych szoków w historii tych rozgrywek i do dziś jedyne poważne trofeum w gablocie klubu – Southampton przegrało też finały Pucharu Anglii w 1900, 1902 i 2003 roku oraz finały Pucharu Ligi w 1979 i 2017 roku.
Od 2001 roku Saints grają na St Mary's Stadium, wzniesionym niedaleko kościoła, od którego klub wziął swoją nazwę. Wcześniej, przez ponad sto lat (1898–2001), domem zespołu był stadion The Dell.
Southampton zbudowało też odrębną tożsamość jako klub wybitnie skuteczny w wychowywaniu młodych piłkarzy. Z akademii Saints wywodzą się między innymi Alan Shearer, Gareth Bale, Theo Walcott, Luke Shaw, Adam Lallana czy James Ward-Prowse – zawodnicy, którzy trafiali do czołowych klubów Anglii i reprezentacji kraju, a niektórzy z nich sięgali później po najważniejsze europejskie trofea klubowe. Ten model rozwoju talentów i ich sprzedaży z zyskiem stał się jednym z filarów funkcjonowania klubu.
Historia Southampton nie była jednak wolna od kryzysów. Po 27 sezonach gry w najwyższej klasie rozgrywkowej klub spadł z Premier League w 2005 roku, a cztery lata później, pogrążony w poważnych problemach finansowych, spadł aż do League One – trzeciego poziomu angielskiej ligi. Southampton zdołało się jednak odbudować i w sezonach 2010/11 oraz 2011/12 awansowało dwukrotnie z rzędu, wracając do Premier League. Ta zdolność podnoszenia się po trudnych okresach wielokrotnie definiowała klub w XXI wieku.