El FC Lokomotiv Moscú fue fundado el 23 de julio de 1922 como equipo de trabajadores del nudo ferroviario moscovita de Kazán, inicialmente bajo el nombre de Kazanka. Tras varios cambios de nombre ligados a la reorganización de la administración ferroviaria soviética, el club adoptó su nombre actual en enero de 1936, en referencia a la locomotora y a su patrocinador histórico, el Ministerio de Transporte soviético, cuyo papel desempeñan hoy los Ferrocarriles Rusos.
Durante la era soviética, el Lokomotiv permaneció a la sombra de potencias como el Dinamo de Kiev o el Spartak de Moscú, ganando solo dos Copas de la URSS —en 1936 y 1957— y terminando subcampeón del torneo nacional una única vez, en 1959. El verdadero punto de inflexión llegó tras la disolución de la Unión Soviética, estrechamente ligado a la figura del entrenador Yuri Semin, bajo cuyo prolongado mandato el club se convirtió en una de las principales fuerzas del fútbol ruso, conquistando el campeonato nacional en tres ocasiones —en 2002, 2004 y 2017-18— y levantando un récord de nueve Copas de Rusia.
En el plano europeo, el Lokomotiv alcanzó en dos ocasiones las semifinales de la Recopa de Europa. En la temporada 1997-98, el equipo cayó eliminado en la eliminatoria de dos partidos ante el VfB Stuttgart alemán (0-1 y 0-2), y al año siguiente, en 1998-99, perdió ante la SS Lazio italiana, campeona final del torneo, pese a ir por delante en el marcador al descanso de la vuelta gracias a un gol del delantero georgiano Zaza Janashia.
Desde julio de 2002, el club disputa sus partidos como local en el estadio conocido hoy como RZD Arena, construido en el distrito moscovita de Cherkizovo sobre el emplazamiento del antiguo Estadio Lokomotiv de 1935. El equipo, apodado Krasno-Zelenye (Rojiverdes) y Zheleznodorozhniki (Ferroviarios), sigue siendo uno de los clubes más reconocibles de la capital rusa, con un silbido de locomotora que suena tras cada gol marcado en su estadio.