Палермо «Палермо» был основан 1 ноября 1900 года под названием Anglo-Palermitan Athletic and Foot-Ball Club по инициативе Иньяцио Майо Пагано — молодого сицилийца, познакомившегося с футболом во время учёбы в Англии, — вместе с местной британской общиной города. Первым президентом клуба стал британский вице-консул в Палермо Эдвард де Гарстон. «Палермо» — старейший из ныне существующих футбольных клубов Сицилии и первый клуб, основанный на юге Италии.
Первоначально команда играла в красно-синих цветах, взятых с футбольной майки, которую Майо Пагано привёз из Англии. Характерная бело-чёрно-розовая форма, давшая клубу прозвище «Розанеро», была принята лишь в 1907 году, после того как клуб сменил название на Palermo Football Club. В последующие десятилетия клуб ещё несколько раз менял название в результате слияний с другими местными командами, в том числе с Vigor Palermo в 1920-х годах.
Самой значимой главой спортивной истории «Палермо» остаются три выхода в финал Кубка Италии — в сезонах 1973/74, 1978/79 и 2010/11, — каждый раз завершавшихся поражением. Первые два финала пришлись на период руководства многолетнего президента клуба Ренцо Барберы, чьим именем с 2002 года назван клубный стадион, ранее известный как «Ла Фаворита». Арена была открыта в 1932 году и сегодня вмещает более 36 тысяч зрителей.
В новом тысячелетии «Палермо» пережил настоящее возрождение, вернувшись в Серию А и дебютировав в еврокубках — клуб пять раз участвовал в Кубке УЕФА и Лиге Европы. Команда также пять раз становилась победителем Серии B, а также выигрывала Кубок Италии среди клубов Серии C в сезоне 1992/93. С 2022 года клуб входит в состав City Football Group — международной футбольной группы, которой также принадлежит «Манчестер Сити».