El US Sassuolo Calcio se registró formalmente en la federación italiana de fútbol el 17 de julio de 1920, aunque durante la mayor parte de su historia permaneció como un club puramente amateur, compitiendo contra pequeños equipos locales de los alrededores de Módena y Reggio Emilia. Un punto de inflexión llegó en 1966, cuando dos clubes locales, el Sassuolo Sportiva y el Sassuolo Football Club, se fusionaron para dar origen al equipo tal como se conoce hoy.
La verdadera transformación del club comenzó ya en el siglo XXI, cuando la propiedad y el principal patrocinio pasaron a manos de Giorgio Squinzi, el empresario al frente del grupo químico Mapei. Gracias a su inversión, el pequeño club de una localidad de menos de 40.000 habitantes en Emilia-Romaña ascendió rápidamente desde las ligas regionales inferiores hasta la Serie A, a la que llegó por primera vez al finalizar la temporada 2012-13. El Sassuolo se convirtió así en uno de los pocos clubes en la historia de la máxima categoría italiana en no representar a una capital de provincia.
El equipo, entonces dirigido por el técnico Eusebio Di Francesco, demostró rápidamente que podía competir con las potencias tradicionales del fútbol italiano, apostando por el desarrollo de jóvenes talentos, en su mayoría italianos. El delantero Domenico Berardi, capitán durante muchos años y máximo goleador histórico del club, se convirtió en el símbolo de esta filosofía. En la temporada 2016-17, el Sassuolo debutó en competición europea, alcanzando la fase de grupos de la Europa League. La magnitud del trabajo del club en la formación de jóvenes quedó plenamente reflejada en la Eurocopa 2020, cuando hasta tres jugadores del Sassuolo formaron parte de la selección italiana campeona, más que cualquier otro club fuera de los tres grandes de la Serie A.
El equipo, apodado Neroverdi (Negriverdes) por los colores de su equipación, disputa sus partidos como local en el Mapei Stadium – Città del Tricolore de Reggio Emilia, un estadio propiedad del propio club, algo poco habitual en el fútbol italiano.