El Palermo FC fue fundado el 1 de noviembre de 1900 como Anglo-Palermitan Athletic and Foot-Ball Club, por iniciativa de Ignazio Majo Pagano, un joven siciliano que había conocido el fútbol durante sus estudios en Inglaterra, junto con la comunidad británica local de la ciudad. El primer presidente del club fue el vicecónsul británico en Palermo, Edward de Garston. El Palermo es el club de fútbol más antiguo aún activo en Sicilia y el primero fundado en el sur de Italia.
El equipo vistió originalmente de rojo y azul, colores tomados de una camiseta de fútbol que Majo Pagano había traído de Inglaterra. La característica equipación rosa y negra, que dio origen al apodo Rosanero, se adoptó recién en 1907, después de que el club cambiara su nombre a Palermo Football Club. En las décadas siguientes, el club cambió de nombre varias veces más a raíz de fusiones con otros equipos locales, entre ellas una con el Vigor Palermo en la década de 1920.
El capítulo más significativo en la historia deportiva del Palermo sigue siendo sus tres finales de Copa de Italia —en 1973-74, 1978-79 y 2010-11—, todas ellas perdidas. Las dos primeras finales se disputaron durante el mandato del histórico presidente Renzo Barbera, cuyo nombre lleva el estadio del club desde 2002, tras haberse llamado anteriormente La Favorita. El recinto se inauguró en 1932 y actualmente tiene capacidad para más de 36.000 espectadores.
En el nuevo milenio, el Palermo vivió un auténtico renacimiento, regresando a la Serie A y debutando en competición europea, con cinco participaciones en la Copa de la UEFA y la Europa League. El club también ha ganado en cinco ocasiones el título de la Serie B, además de la Copa de Italia de Serie C en 1992-93. Desde 2022, el club forma parte del City Football Group, la organización futbolística internacional que también es propietaria del Manchester City.