FK Lokomotiw Moskwa powstał 23 lipca 1922 roku jako drużyna pracowników moskiewskiego węzła Kolei Kazańskiej, początkowo pod nazwą Kazanka. Po kilkukrotnych zmianach nazwy związanych z przekształceniami radzieckiej administracji kolejowej, klub przyjął w styczniu 1936 roku obecną nazwę, nawiązującą do lokomotywy i sponsorującego go od początku Ministerstwa Transportu ZSRR, a dziś rosyjskich kolei państwowych.
W czasach radzieckich Lokomotiw pozostawał w cieniu takich potęg jak Dynamo Kijów czy moskiewski Spartak, zdobywając jedynie dwa Puchary ZSRR – w 1936 i 1957 roku – oraz raz, w 1959 roku, kończąc mistrzostwa kraju na drugim miejscu. Prawdziwy przełom przyniosła dopiero era po rozpadzie Związku Radzieckiego, ściśle związana z postacią trenera Jurija Siomina, pod którego wieloletnim kierownictwem klub stał się jedną z czołowych sił rosyjskiej piłki, sięgając po mistrzostwo kraju trzykrotnie – w latach 2002, 2004 oraz 2017/2018 – oraz zdobywając rekordowe dziewięć Pucharów Rosji.
Na arenie europejskiej Lokomotiw dwukrotnie dotarł do półfinału Pucharu Zdobywców Pucharów. W sezonie 1997/1998 zespół odpadł w dwumeczu z niemieckim VfB Stuttgart (0:1 i 0:2), a rok później, w sezonie 1998/1999, uległ włoskiemu SS Lazio, późniejszemu triumfatorowi tych rozgrywek, mimo prowadzenia po pierwszej połowie meczu wyjazdowego dzięki golowi gruzińskiego napastnika Zazy Janaszii.
Od lipca 2002 roku klub rozgrywa swoje mecze domowe na stadionie znanym dziś jako RZD Arena, wzniesionym w moskiewskiej dzielnicy Czerkizowo w miejscu dawnego Stadionu Lokomotiw z 1935 roku. Drużyna, znana pod przydomkami Krasno-Zielonyje (Czerwono-Zieloni) oraz Żeleznodorożniki (Kolejarze), pozostaje jednym z najbardziej rozpoznawalnych klubów rosyjskiej stolicy, a jej charakterystycznym elementem meczowym jest gwizdek lokomotywy rozbrzmiewający po każdym strzelonym golu.