«ТСГ 1899 Хоффенхайм» ведёт свою историю с 1 июля 1899 года, когда в небольшом баден-вюртембергском селении Хоффенхайм был основан гимнастический клуб; футбольное отделение появилось лишь в 1921 году, а свою нынешнюю форму клуб принял в 1945 году после слияния с местной футбольной командой. На протяжении большей части XX века «Хоффенхайм» оставался скромным любительским клубом, выступая ещё в 2000 году на пятом по значимости уровне немецкого футбола.
Переломный момент в истории клуба наступил благодаря финансовой поддержке Дитмара Хоппа — уроженца Хоффенхайма и одного из основателей software-компании SAP, который в детстве играл в юношеских командах клуба. Под руководством тренера Ральфа Рангника, назначенного в 2006 году, команда за два сезона поднялась из третьего дивизиона в Бундеслигу, обеспечив себе выход в элиту к сезону 2008/2009. В своём дебютном сезоне в высшем дивизионе «Хоффенхайм» удивил немецкий футбол, возглавив турнирную таблицу к зимнему перерыву и получив неофициальный титул «осеннего чемпиона», однако в итоге финишировал седьмым.
Самым большим спортивным достижением в истории клуба стал период работы Юлиана Нагельсманна, возглавившего команду в феврале 2016 года в возрасте всего 28 лет и ставшего самым молодым постоянным главным тренером в истории Бундеслиги. Нагельсманн привёл «Хоффенхайм» к рекордному для клуба четвёртому месту в сезоне 2016/2017, а годом позже — к третьему месту, до сих пор остающемуся лучшим результатом клуба в чемпионате, что обеспечило «Хоффенхайму» первый в истории выход в групповой этап Лиги чемпионов.
Несмотря на этот прогресс, «Хоффенхайм» ни разу не выигрывал крупный немецкий трофей. Вместо этого клуб построил свою репутацию на современном, основанном на анализе данных подходе к скаутингу, тренерской работе и развитию молодёжи, а также на продуктивной академии, воспитавшей, в частности, Роберто Фирмино и Никласа Зюле. Команда, известная под прозвищем Die Kraichgauer по названию окружающего региона, проводит домашние матчи на стадионе «Рейн-Неккар-Арена» в соседнем Зинсхайме, используемом с 2009 года, и остаётся неотъемлемой частью современной Бундеслиги.