TSG 1899 Hoffenheim swoje korzenie wywodzi z 1 lipca 1899 roku, kiedy w małej miejscowości Hoffenheim w Badenii-Wirtembergii powstał klub gimnastyczny; sekcję piłkarską dodano dopiero w 1921 roku, a obecną formę klub przyjął w 1945 roku po połączeniu z lokalnym zespołem piłkarskim. Przez większą część XX wieku Hoffenheim pozostawał skromnym klubem amatorskim, występując jeszcze w 2000 roku aż na piątym poziomie rozgrywkowym niemieckiej piłki nożnej.
Przełom w historii klubu przyniosło finansowe zaangażowanie Dietmara Hoppa, urodzonego w Hoffenheim współzałożyciela koncernu informatycznego SAP, który jako dziecko grał w drużynach młodzieżowych klubu. Pod wodzą trenera Ralfa Rangnicka, zatrudnionego w 2006 roku, zespół w zaledwie dwóch sezonach awansował z trzeciej ligi do Bundesligi, zapewniając sobie miejsce w elicie na sezon 2008/2009. W debiutanckim sezonie na najwyższym szczeblu Hoffenheim zaskoczył niemiecką piłkę nożną, obejmując prowadzenie w tabeli na przerwę zimową i zdobywając nieoficjalny tytuł „mistrza jesieni” — ostatecznie sezon zakończył jednak na siódmym miejscu.
Największy sportowy sukces w historii klubu przyszedł za kadencji Juliana Nagelsmanna, który objął zespół w lutym 2016 roku w wieku zaledwie 28 lat, stając się najmłodszym stałym trenerem w historii Bundesligi. Nagelsmann poprowadził Hoffenheim do rekordowego czwartego miejsca w sezonie 2016/2017, a rok później do trzeciej lokaty — wciąż najlepszego wyniku ligowego w historii klubu — co zapewniło Hoffenheim pierwszy w dziejach występ w fazie grupowej Ligi Mistrzów.
Mimo tego postępu Hoffenheim nigdy nie zdobył poważnego niemieckiego trofeum. Klub zbudował za to swoją reputację na nowoczesnym, opartym na analizie danych podejściu do skautingu, szkolenia i pracy z młodzieżą, a także na skutecznej akademii, która wychowała między innymi Roberto Firmino i Niklasa Süle. Zespół, nazywany Die Kraichgauer od nazwy okolicznego regionu, rozgrywa mecze domowe na stadionie Rhein-Neckar-Arena w pobliskim Sinsheim, użytkowanym od 2009 roku, i pozostaje stałym elementem współczesnej Bundesligi.