Odra Opole to klub, którego historię wyznaczają trzy szczególne momenty: powstanie pierwszego powojennego klubu sportowego w Polsce, początek trenerskiej drogi legendarnego późniejszego selekcjonera reprezentacji Polski oraz jeden z najbardziej sentymentalnych epizodów polskiej piłki w europejskich pucharach – dwumecz z niemieckim Magdeburgiem, do którego nawiązano nawet pół wieku później przy otwarciu nowego stadionu klubu. Odra powstała 16 czerwca 1945 roku, gdy w opolskim ratuszu odbyło się zebranie założycielskie Opolskiego Klubu Sportowego „Odra”, z inicjatywy mecenasa Leonarda Olejnika, który został pierwszym prezesem klubu i autorem jego nazwy. Klub był wówczas organizacją wielosekcyjną, obejmującą oprócz piłki nożnej także lekkoatletykę, tenis, boks, hokej na lodzie i siatkówkę, a pierwszą zorganizowaną imprezą sportową był bieg uliczny rozegrany w lipcu 1945 roku.
Po fuzjach z lokalnymi klubami, w tym z Chrobrym Groszowice w 1948 roku, zespół występował przez dekadę pod nazwą Budowlani Opole, zanim w marcu 1953 roku po raz pierwszy zadebiutował w najwyższej klasie rozgrywkowej, przegrywając na własnym boisku z Gwardią Warszawa 1:2 – jedynego gola dla gospodarzy strzelił wówczas Augustyn Poćwa. Złoty okres klubu przypadł na lata 60. i 70. – w 1964 roku Odra zajęła najwyższe w swojej historii, trzecie miejsce w lidze, a dwa lata wcześniej sięgnęła po brązowy medal Pucharu Polski. Prawdziwie wyjątkowy rozdział napisano jednak w 1977 roku, gdy prowadzeni przez Antoniego Piechniczka Niebiesko-Czerwoni, będący wówczas beniaminkiem ekstraklasy, sensacyjnie zdobyli Puchar Ligi Polskiej, pokonując w finale wicemistrza kraju, Widzew Łódź. Trofeum otworzyło drzwi do Pucharu UEFA, gdzie jesienią 1977 roku Odra zmierzyła się z renomowanym 1. FC Magdeburg, ówczesnym wicemistrzem NRD i triumfatorem Pucharu Zdobywców Pucharów z 1974 roku. Mecz w Opolu, rozegrany przed około dwudziestotysięczną publicznością, opolanie przegrali 1:2, a w rewanżu w Magdeburgu zremisowali 1:1, co dało Niemcom awans – był to jedyny w historii klubu występ w Pucharze UEFA, do dziś wspominany w Opolu jako najbardziej prestiżowy europejski epizod Odry. Piechniczek, choć nie zdobył z klubem żadnego innego trofeum, rozpoczynał w Opolu trenerską drogę, która zaprowadziła go później na mundial w 1982 roku jako selekcjonera reprezentacji Polski. Ostatni raz w najwyższej lidze Odra zagrała w sezonie 1980/81, spędzając w niej łącznie dwadzieścia dwa sezony.
W 2009 roku narastające zadłużenie doprowadziło do cofnięcia klubowi licencji i upadłości, jednak jeszcze tego samego roku doszło do reaktywacji Odry, która musiała rozpocząć wspinaczkę od czwartej ligi. Po latach systematycznej odbudowy klub od 2017 roku nieprzerwanie występuje w I lidze, a w sezonie 2023/24 pod wodzą trenera Adama Nocionia zajął szóste miejsce w tabeli, zapewniając sobie udział w barażach o Ekstraklasę, w których uległ w półfinale Arce Gdynia. Po dziewięćdziesięciu czterech latach gry na stadionie przy ulicy Oleskiej klub w marcu 2025 roku przeniósł się na nowo wybudowaną Itaka Arenę, mieszczącą 11 600 widzów, a mecz inauguracyjny nieprzypadkowo rozegrano właśnie z 1. FC Magdeburg, jedynym rywalem Odry w historii europejskich pucharów – spotkanie zakończyło się remisem 1:1.