Саутгемптон «Саутгемптон» был основан 21 ноября 1885 года молодёжной ассоциацией при церкви Святой Марии (St Mary's), откуда происходит и прозвище клуба — The Saints («святые»), и название нынешнего стадиона команды. До 1897 года клуб назывался «Сент-Мэрис», а красно-белые цвета сопровождают команду практически с момента основания.
Главным событием в истории «Саутгемптона» остаётся финал Кубка Англии 1976 года. Выступавшая тогда во втором дивизионе команда под руководством Лори Макменеми обыграла на «Уэмбли» считавшийся фаворитом «Манчестер Юнайтед» со счётом 1:0 — победный гол на 83-й минуте забил Бобби Стоукс. Эта победа считается одной из самых громких сенсаций в истории турнира и до сих пор остаётся единственным крупным трофеем клуба: «Саутгемптон» также проигрывал финалы Кубка Англии в 1900, 1902 и 2003 годах, а также финалы Кубка лиги в 1979 и 2017 годах.
С 2001 года «святые» играют на стадионе St Mary's, построенном неподалёку от церкви, давшей клубу имя. До этого более ста лет, с 1898 по 2001 год, домашней ареной команды был «Делл» (The Dell).
«Саутгемптон» также известен как клуб, умеющий воспитывать молодых футболистов. Из академии клуба вышли, в частности, Алан Ширер, Гарет Бейл, Тео Уолкотт, Люк Шоу, Адам Лаллана и Джеймс Уорд-Проуз — игроки, впоследствии выступавшие за сборную Англии и выигрывавшие с более крупными клубами главные трофеи, включая европейские. Эта система подготовки талантов и доходы от их последующих трансферов стали одной из основ существования клуба.
История «Саутгемптона» знала и серьёзные кризисы. После 27 сезонов подряд в высшем дивизионе клуб покинул Премьер-лигу в 2005 году, а спустя четыре года, оказавшись в тяжёлом финансовом положении, опустился в Первую лигу — третий по значимости дивизион английского футбола. Команде удалось восстановиться и в сезонах 2010/11 и 2011/12 дважды подряд выйти в классе, вернувшись в Премьер-лигу. Эта способность подниматься после трудных периодов не раз определяла историю клуба и в XXI веке.