El TSG 1899 Hoffenheim tiene su origen el 1 de julio de 1899, cuando se fundó como club de gimnasia en la pequeña localidad de Hoffenheim, en Baden-Wurtemberg; la sección de fútbol solo se añadió en 1921, y el club adoptó su forma actual en 1945 tras fusionarse con el equipo de fútbol local. Durante la mayor parte del siglo XX, Hoffenheim siguió siendo un modesto club amateur, llegando a jugar en el quinto nivel del fútbol alemán todavía en el año 2000.
La transformación del club llegó de la mano del respaldo financiero de Dietmar Hopp, natural de Hoffenheim y cofundador de la compañía de software SAP, quien de niño había jugado en las categorías inferiores del club. Bajo la dirección del técnico Ralf Rangnick, contratado en 2006, el equipo ascendió de la tercera división a la Bundesliga en apenas dos temporadas, logrando el ascenso a la máxima categoría para la temporada 2008-09. En su primera campaña en la elite, Hoffenheim sorprendió al fútbol alemán liderando la clasificación en el parón invernal, ganando el título extraoficial de "campeón de otoño", aunque finalmente terminó séptimo.
El mayor logro deportivo en la historia del club llegó bajo la dirección de Julian Nagelsmann, quien asumió el cargo en febrero de 2016 con apenas 28 años, convirtiéndose en el entrenador titular más joven en la historia de la Bundesliga. Nagelsmann llevó al Hoffenheim a un histórico cuarto puesto en 2016-17, y al año siguiente a un tercer puesto —todavía la mejor clasificación liguera del club—, lo que le valió al Hoffenheim su primera participación en la fase de grupos de la Liga de Campeones.
Pese a este progreso, el Hoffenheim nunca ha ganado un título importante en Alemania. El club ha construido en cambio su reputación sobre un enfoque moderno, basado en el análisis de datos, hacia el reclutamiento, el entrenamiento y la formación de jóvenes, así como sobre una cantera productiva de la que han salido jugadores como Roberto Firmino y Niklas Süle. Apodado Die Kraichgauer por la región que lo rodea, el equipo disputa sus partidos como local en el Rhein-Neckar-Arena, en la cercana Sinsheim, en uso desde 2009, y sigue siendo un habitual de la Bundesliga moderna.