FC Differdange 03 powstał w 2003 roku z fuzji dwóch klubów z tego samego przemysłowego miasta na południu Luksemburga: FA Red Boys Differdange, założonego w 1907 roku, oraz AS Differdange, powstałego w 1921 roku. Nazwa i logo z lwem nawiązują do tradycji Red Boys, którzy w latach 20. i 30. XX wieku, wraz ze Sporą Luksemburg, dominowali w luksemburskiej piłce – w latach 1923–1936 zdobyli aż trzynaście trofeów w trzynaście lat, a w całej swojej historii byli rekordowym zdobywcą Pucharu Luksemburga.
Po połączeniu klubów nowy zespół przejął słabszą pozycję ligową Red Boys, jednak już w sezonie 2005/2006, przy okazji poszerzenia ligi, wrócił do najwyższej klasy rozgrywkowej. Od 2006 roku klubem kieruje prezes Fabrizio Bei, którego wieloletnia stabilna praca uznawana jest za fundament sportowego wzrostu Differdange. Zespół gra w barwach czerwono-białych, a swoje mecze domowe rozgrywa na Stadionie Miejskim w Differdange (Stade Municipal de la Ville de Differdange), otwartym w 2012 roku.
Najgłośniejszy europejski rozdział w historii klubu napisano w sezonie 2011/2012 Ligi Europy. Differdange wyeliminował estoński Levadia Tallinn, a choć w kolejnej rundzie przegrał dwumecz z greckim Olympiakosem Wolos 0:6, awansował mimo porażki – UEFA wykluczyła bowiem Greków z rozgrywek w związku z aferą korupcyjną i przyznała Luksemburczykom miejsce w rundzie play-off. Tam rywalem Differdange został Paris Saint-Germain – żaden inny klub z Luksemburga nigdy nie zaszedł tak daleko w europejskich pucharach.
Na krajowym podwórku klub od lat należy do ścisłej czołówki: w sezonach 2023/2024 i 2024/2025 dwukrotnie z rzędu sięgnął po mistrzostwo Luksemburga, a triumf w rozgrywkach ligowych i Pucharze Luksemburga w 2025 roku dał klubowi pierwszy dublet od czasów Red Boys w sezonie 1978/1979. Do tego dorzucił kolejne triumfy w Pucharze Luksemburga w latach 2010, 2011, 2014, 2015 i 2023, budując status jednego z najbardziej utytułowanych klubów współczesnego luksemburskiego futbolu.