Manchester United FC wywodzi się z drużyny robotników kolejowych Newton Heath LYR, założonej w 1878 roku przez pracowników wagonowni Lancashire and Yorkshire Railway w dzielnicy Newton Heath. Pierwsi zawodnicy występowali w zielono-złotych barwach swojego pracodawcy i byli znani jako „Kolejarze”. Nazwę Manchester United klub przyjął w 1902 roku, a w 1910 roku przeniósł się na Old Trafford, na którym gra do dziś.
Najtragiczniejszym momentem w historii klubu pozostaje katastrofa lotnicza w Monachium z 6 lutego 1958 roku, w której zginęło 23 osób, w tym ośmiu piłkarzy słynnych „Busby Babes” – młodej drużyny budowanej przez Sir Matta Busby’ego. Zespół wracał wówczas z meczu Pucharu Europy z Crveną zvezdą w Belgradzie. Dekadę później, w 1968 roku, United sięgnęli po pierwszy w historii klubu Puchar Europy.
Drugą wielką epokę otworzył Sir Alex Ferguson, który od 1986 do 2013 roku uczynił z United dominującą siłę angielskiej piłki, zdobywając w 1999 roku legendarny potrójny triumf (mistrzostwo, Puchar Anglii i Liga Mistrzów), a w 2008 roku – trzeci w historii klubu tytuł mistrza Europy. Old Trafford, nazywany Teatrem Marzeń, do dziś pozostaje symbolem tamtej dominacji. Manchester United ma na koncie 20 mistrzostw Anglii – wspólny rekord z Liverpoolem.