Cagliari Calcio zostało założone 30 maja 1920 roku przez chirurga i działacza sportowego Gaetano Ficherę. Klub z Sardynii przez pierwsze dekady swojej historii pozostawał w cieniu włoskiej piłki, kilkukrotnie spadając nawet do trzeciej ligi, zanim na dobre zadomowił się w Serie A w połowie lat 60. XX wieku.
Przełomowym momentem w dziejach klubu było przybycie w 1963 roku napastnika Luigiego „Gigiego” Rivy, który do dziś pozostaje najlepszym strzelcem w historii reprezentacji Włoch. Riva, nazywany „Rombo di Tuono” (Grzmotem Piorunu), strzelił dla Cagliari 208 goli w 377 meczach i stał się nierozerwalnie związany z tożsamością wyspy. To właśnie pod jego wodzą, prowadzeni przez trenera Manlia Scopigno i z bramkarzem Enrico Albertosim w składzie, Rossoblù sięgnęli w sezonie 1969/1970 po jedyne w swojej historii mistrzostwo Włoch – scudetto, które do dziś uznawane jest za jeden z najbardziej romantycznych tytułów w dziejach włoskiego futbolu. Triumf ten był również pierwszym w historii Serie A osiągnięciem klubu spoza Rzymu leżącego na południe od stolicy.
Na arenie europejskiej najlepszym wynikiem Cagliari pozostaje półfinał Pucharu UEFA w sezonie 1993/1994, w którym drużyna odpadła z późniejszym triumfatorem tych rozgrywek, Interem Mediolan. W klubowej historii zapisał się także Gianfranco Zola, który wrócił do Cagliari pod koniec kariery i pomógł zespołowi w awansie do Serie A.
Barwy klubu – czerwień i błękit – nawiązują do flagi miasta Cagliari, a herb zespołu zawiera również motyw flagi Sardynii, symbolizując silny związek klubu z tożsamością całej wyspy. Obecnie drużyna rozgrywa mecze domowe na stadionie Unipol Domus, a kibice wciąż wspominają scudetto z 1970 roku jako moment, w którym niewielka wyspa na chwilę stała się centrum włoskiego futbolu.