Empoli FC powstał w sierpniu 1920 roku z połączenia dwóch lokalnych zespołów – Foot Ball Club Empoli oraz sekcji piłkarskiej Unione Sportiva Empoli. Klub z Toskanii należy do wąskiego grona włoskich drużyn niereprezentujących miasta będącego stolicą prowincji, którym mimo to udało się na stałe zapisać w historii Serie A.
Jedną z najbardziej poruszających kart w dziejach klubu jest los Carla Castellaniego, gwiazdy zespołu z lat 20. XX wieku, którego gole w sezonie 1928/1929 dały Empoli pierwszy w historii awans do najwyższej klasy rozgrywkowej. Castellani, podejrzewany przez faszystowskie władze o działalność w ruchu oporu, został deportowany do obozu koncentracyjnego Mauthausen-Gusen, skąd nigdy nie powrócił. Na jego cześć nazwano klubowy stadion, otwarty w 1965 roku.
Przełomowym momentem współczesnej historii klubu był początek lat 90., gdy Empoli powierzyło stery drużyny młodemu trenerowi Lucianowi Spallettiemu, dla którego była to pierwsza poważna praca szkoleniowa. Pod jego wodzą zespół w ciągu dwóch kolejnych sezonów awansował z Serie C1 aż do Serie A – wyczyn, który otworzył Spallettiemu drogę do kariery jednego z najbardziej cenionych włoskich trenerów. Najlepszy wynik ligowy w historii klubu przyniósł sezon 2006/2007, gdy Empoli zajęło siódme miejsce w tabeli, zapewniając sobie tym samym jedyny w swojej historii występ w europejskich pucharach – w eliminacjach Pucharu UEFA 2007/2008.
Empoli od dekad cieszy się reputacją jednej z najlepszych szkółek młodzieżowych we Włoszech, z której wywodzą się m.in. Claudio Marchisio i Sebastian Giovinco. Drużyna, znana pod przydomkiem Azzurri Empolesi, rozgrywa swoje mecze domowe na Stadio Carlo Castellani, obiekcie o pojemności ponad 16 tysięcy miejsc, będącym symbolem pamięci o jednym z najważniejszych piłkarzy w historii klubu.